Clinic of the Thyroid
Оригинал статьи на сайте издательского дома ELSEVIER
(на английском языке)
(на английском языке)
Случай восстановления при болезни Грейвса (гипертиреозе)
Ушаков Андрей Валерьевич, кмн
Ushakov Thyroid Clinic, Moscow, Russia
Ushakov Thyroid Clinic, Moscow, Russia
Аннотация
Патогенез болезни Грейвса (БГ) в настоящее время представляется как этиологически многофакторное внешнее влияние на специфические гены восприимчивости к аутоиммунному процессу, стимулирующему гормонообразование щитовидной железы. Тем не менее, остаются неизвестными механизмы провокации генных локусов при БГ. Поэтому современные наиболее распространённые приёмы лечения не направлены на ключевые элементы болезни и не позволяют восстанавливать щитовидную железу.Поскольку БГ вызывает стресс, который происходит с участием симпатической нервной системы (СНС), то предположительно СНС является важным звеном патогенеза БГ.
При анализе данных диагностики пациента 40 лет с БГ и результатов его лечения, направленного на СНС, выявлены признаки ведущего участия СНС в гипертиреозе и вторичная (дополняющая) роль стимулирующего аутоиммунного процесса. Этими фактами, на примере случая нашего пациента, оказались: (i) влияние стрессоров, (ii) участие СНС в динамике интенсивности и скорости кровотока щитовидной железы при её ультразвуковом исследовании в режиме Допплера, (iii) отсутствие влияния на тиреоидный кровоток антител к ТТГ и (iv) гормонообразование щитовидной железы в период нормального уровня антител к ТТГ при почти нулевом ТТГ. В статье приводятся лабораторные и ультразвуковые признаки восстановления щитовидной железы у пациента при БГ.
Предполагается, что СНС представляет связующий источник между внешними стрессовыми факторами и тиреоидно-иммунным процессом при БГ. Вероятно, генетическая предрасположенность к БГ формирует состояние СНС, готовое при возбуждении к избыточной активизации щитовидной железы с вовлечением аутоиммунного процесса или без него.
Keywords: Graves’ diseases; thyrotoxicosis; hyperthyroidism; sympathetic nervous system; Doppler; peak systolic velocity; thyroid ultrasound.
Введение
Представление об основе болезни Грейвса (БГ) за последние полтора столетия преобразилось. Если в середине 19 века Грейвсом и Базедовым это состояние описывалось в виде симптомокомплекса, в основе которого была мейзербургская триада (зоб, экзофтальм и сердцебиения), то с 1950-60-х к настоящему времени симптоматическая диагностика уступила место более точной оценке ― по величине ТТГ, Т4св, Т3св и антител к рецепторам ТТГ (АТ-рТТГ) [1, 2]. В настоящее время болезнь Грейвса характеризуют как аутоиммунную стимуляцию щитовидной железы, при которой определяется уменьшение ТТГ (субклинический гипертиреоз) или в том числе избыточное производство гормонов (проявленный гипертиреоз) [3]. При болезни Грейвса источником избытка щитовидных гормонов служит почти вся ткань железы, что соответствует понятию «диффузный гипертиреоз», в отличие от «узлового гипертиреоза» (болезни Пламмера), при котором избыток гормонов создаётся узлом железы [3].Одновременно оказался скорректированным взгляд на этиологию болезни Грейвса. В последнее десятилетие доминирует представление о многофакторном влиянии окружающей среды на специфические гены восприимчивости к аутоиммунному процессу, стимулирующие щитовидную железу [4-6]. Вместе с тем, остаются неизвестными молекулярные механизмы провокации генных локусов при БГ [6]. Также мало понятен механизм БГ, влияющий на особенности течения ― выраженность гипертиреоза, возникновение ремиссии или обострения [7].
Все эти условия отразились на выборе тактики лечения при БГ. Поскольку корректное лечебное влияние на генотип и иммунные процессы при БГ ещё не доступны [8], то основными направлениями в лечении остаются: (i) подавление образования гормонов в щитовидной железе тиреостатическими средствами, (ii) резекция щитовидной железы, (iii) радиоактивное облучение щитовидной железы. Но удаление или радиоактивное повреждение тиреоидной паренхимы лишь устраняет гипертиреоз и обычно приводит к иным проблемам ― рецидивам в первом случае и гипотиреозу в двух других [7]. Перспектива же применения специальной лекарственной иммуномодуляции также не исключает рецидивы, риск развития иммунодефицита, гипотиреоза или иных нежелательных последствий [8, 9].
Поэтому для выбора лечебного направления следует обратить внимание на ключевое звено в механизме развития БГ, воспринимающее влияния внешних факторов на организм и передающее их в виде избыточной стимуляции на щитовидную железу и иммунную систему. Таким важным элементом в патогенезе БГ может быть симпатическая нервная система (СНС) [10]. Основываясь на стрессовой провокации БГ [11-13], роли СНС в реализации стресса [14, 15] и влиянии СНС на иммунную систему [16, 17], мы построили тактику лечения при болезни Грейвса на следующем комплексе основных мероприятий: 1) тормозном влиянии на СНС для устранения стимуляции иммунной системы и щитовидной железы, 2) охранительном режиме, уменьшающим раздражение СНС, 3) вспомогательном применении тиреостатического препарата в начале лечения для уменьшения выраженности тиреотоксикоза.
В этой статье представлен пример восстановления пациента при БГ в результате лечения, направленного на торможение СНС. Этот случай показателен демонстрацией ультразвуковых признаков нормализации паренхимы и кровотока щитовидной железы, а также фактами дополняющей роли иммунной системы в патогенезе БГ.
Наверх
Описание случая
В апреле 2018 в нашу Клинику обратился мужчина 40 лет европеоидной расы рост 180, масса тела 80 кг, занимающийся интеллектуальной деятельностью. Исследование истории болезни показало, что в декабре 2017 его самочувствие значительно ухудшилось и появились симптомы тиреотоксикоза: приступы сердцебиений, тремор конечностей, болезненность в мышцах ног, слабость, жидкий стул. Заболеванию предшествовали частые командировки в другие города, сохранявшееся чувство избыточной ответственности и психическое напряжение во взаимоотношении с руководством компании. Диагностика в декабре 2017 выявила признаки болезни Грейвса. По рекомендации врача начал приём тирозол 20 мг/сут. В связи с тем, что эта доза, по мнению пациента, вызывала дискомфорт в шее спереди (больше справа), дозу уменьшили до 15 мг/сут.25 апреля 2018 при употреблении пациентом тирозол 15 мг/сут анализ сыворотки показал: ТТГ <0,005 мкМЕ/мл (0,4-4,0), Т4св 39,0 пмоль/л (7,8-14,4), Т3св 19,9 пмоль/л (2,3-6,5), Т4общ 205,3 нмоль/л (78,3-157,4), Т3общ 5,1 нмоль/л (1,3-2,7), АТ-ТПО 12.8 МЕ/мл (<9,0), АТ-ТГ 1,0 МЕ/мл (<4,0), АТ-рТТГ 41,2 Ед/л (<1,5) (таблица 1). Артериальное давление в покое 150/77 мм рт ст, пульс 111 уд/мин, температура (подмышечно) 37,1 гр. оС вечером. При этом пациента периодически беспокоили общая избыточная потливость, пастозность лица утром, а вечером тремор кистей рук.
15 мая 2018 ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы выявило зоб 3 степени (объём 45 мл; 23,6D + 21,4S), признаки умеренного отёка стромы (гомогенная гипоэхогенность паренхимы), значительное усиление интенсивности кровотока, систолическую пиковую скорость (SPV) кровотока в системе верхних щитовидных артериях (STA) 123 cm/sec справа и 160 cm/sec слева (рисунок: A, B, C).
 A |  B | |
 C |  D | |
 E |  F |
С 7 мая 2018 было начато лечение, состоявшее из курсового применения фототерапии и лазеротерапии (в проекции шейных и грудных центров СНС по 10 процедур в курсе; 450 нм 1,2 Дж/см2 и накожной лазерной терапии с зеркальной насадкой 890 нм, импульсной мощностью 4-5 Вт, изменяющейся частотой в пределах 80-1500Гц по 15-30 сек на условную точку [18]), седативной фитотерапии (корневища валерианы в таблетках по 1,2 г/сут), новокаиновых блокад (внутримышечно в проекции шейных и грудных центров СНС по 2-3 процедуры на курс) и охранительного режима поведения (уменьшение просмотра раздражающих видео, ночной сон с 22:00, дневной горизонтальный отдых 30 мин. 2-3 раза в день, уменьшения влияния холода, исключение командировок). Основными лечебными процедурами были фототерапия и новокаиновые блокады, подтвердившие эффективность в торможении СНС и восстановлении щитовидной железы при диффузных деструктивных состояниях и тиреоидите Хашимото [19-24]. Дополнительно был назначен анаприлин 20 мг (для самостоятельного приёма при увеличении пульса и/или сердцебиениях), который пациент принимал редко и только в первые месяцы от начала лечения.
В конце 1 курса лечения (30 мая 2018) анализ сыворотки показал ТТГ <0,005 мкМЕ/мл (0,4-4,0), Т4св 24,8 пмоль/л (7,8-14,4), Т3св 11,6 пмоль/л (2,3-6,5), АТ-рТТГ 34,4 Ед/л (<1,5). Через полтора месяца (18 июня 2018) – ТТГ <0,005 мкМЕ/мл (0,4-4,0), Т4св 17,8 пмоль/л (7,8-14,4), Т3св 8,9 пмоль/л (2,3-6,5), АТ-рТТГ 27,4 Ед/л (<1,5). При этом значительно уменьшились симптомы тиреотоксикоза, артериальное давление 124/80 мм рт ст, пульс 70 уд/мин в покое. Дозу тирозол снизили до 10 мг/сут.
26 декабря 2018 величина АТ-рТТГ нормализовалась. Дозу тирозол уменьшили до 5 мг/сут. В последующем контрольный анализ крови, проводимый через 1-3 мес, почти каждый раз показывал улучшение тиреоидного гормонального обмена. Тирозол был отменён 4 февраля 2019. Нормализация ТТГ отмечена 3 марта 2020. В последующем определялся эутиреоз в сочетании со средне нормальными величинами Т4св и Т3св (таблица 1).
Параметр Дата | TSH, μIU/mL 0.4–4.0 | FT4, pmol/L 7.0–17.6 | FT3, pmol/L 4.0–7.4 | TSHR-Ab, U/L <1.5 | Tyrosol, mg/day |
| 25 апреля 2018 | 0.005 | 39.0 | 19.9 | 41.2 | 15 |
| 30 мая 2018 | 0.005 | 24.8 | 11.6 | 34.3 | 15 |
| 18 июня 2018 | 0.005 | 17.8 | 8.9 | 27.4 | 15 |
| 23 июля 2018 | 0.005 | 15.0 | 5.9 | 17.5 | 15 |
| 15 октября 2018 | 0.005 | 18.7 | 7.0 | 6.9 | 10 |
| 21 ноября 2018 | 0.005 | 10.6 | 5.0 | 3.2 | 10 |
| 26 декабря 2018 | 0.01 | 12.8 | 5.6 | 1.1 | 5 |
| 19 марта 2019 | 0.05 | 17.4 | 5.7 | 1.6 | - |
| 13 мая 2019 | 0.05 | 11.5 | 5.8 | 0.7 | - |
| 16 июля 2019 | 0.02 | 11.7 | 5.3 | 0.9 | - |
| 3 марта 2020 | 0.7 | 11.7 | 4.2 | 0 | - |
| 22 июля 2020 | 0.8 | 12.2 | 4.6 | 0.5 | - |
| 14 января 2021 | 1.2 | 11.6 | 5.1 | 0.6 | - |
| 11 августа 2021 | 1.3 | 13.1 | 4.3 | 0.3 | - |
| 3 марта 2022 | 0.9 | 13.7 | 4.5 | 0.9 | - |
| 7 декабря 2022 | 1.1 | 12.6 | 4.3 | 1.2 | - |
Одновременно с восстановительной динамикой гормонального и иммунного обмена в отношении щитовидной железы, УЗИ также показывало значительное улучшение (таблица 2). Через 10 месяцев (13 февраля 2019) было выявлено изменение объёма железы до 30,4 мл, уменьшение отёка стромы и снижение интенсивности кровотока. SPV STA стали 38 cm/sec справа и 47 cm/sec слева.
Вместе с тем, в августе 2021, при нормальном гормональном обмене и АТ-рТТГ 0,3 Ед/л (<1,5), объём щитовидной железы остался прежним (30,4 мл), у дорсального края в обеих долях сохранялись некоторые признаки отёка стромы, интенсивность кровотока с двух сторон в очень малой мере была усилена, улучшилась SPV STA – 27 cm/sec справа и 39 cm/sec слева (таблица 2; рисунок: D, E, F). В декабре 2022 ультразвук показал подобные признаки с незначительным улучшением: объем щитовидной 24 мл и преобладание изоэхогенной паренхимы.
С 7 апреля 2018 по 3 марта 2020, когда анализ крови впервые показал полное восстановление гормонального обмена, пациенту было проведено 7 комплексных лечебных курсов. Причём, абсолютная нормализация АТ-рТТГ произошла уже через 3 лечебных курса (26 декабря 2018), проведенных через каждые 2 мес. За эти 8 месяцев величина АТ-рТТГ постепенно уменьшалась. В последующие 2,5 года концентрация в сыворотке АТ-рТТГ оставалась нормальной.
Таблица 2. Динамика значений в системе SPV STA и интенсивности кровотока в щитовидной железе справа и слева (по данным УЗИ, режим Допплера).
Дата Показатель | 15 мая 2018 | 13 фев 2019 | 12 июня 2019 | 25 ноя 2019 | 12 авг 2020 | 23 авг 2021 |
| SPV STA справа, cm/sec | 123 | 55 | 42 | 35 | 52 | 27 |
| SPV STA слева, cm/sec | 160 | 47 | 36 | 33 | 35 | 39 |
| Интенсивность кровотока справа | Значительно увеличена | Умеренно увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена |
| Интенсивность кровотока слева | Значительно увеличена | Умеренно увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена | Мало увеличена |
Дата Показатель | 15 мая 2018 | 13 фев 2019 | 12 июня 2019 | 25 ноя 2019 | 12 авг 2020 | 23 авг 2021 |
| SPV STA справа, cm/sec | 123 | 55 | 42 | 35 | 52 | 27 |
| SPV STA слева, cm/sec | 160 | 47 | 36 | 33 | 35 | 39 |
| Интенсивность кровотока справа | Значительно увеличена | Умеренно увеличена | Мало увелич. | Мало увелич. | Мало увелич. | Мало увелич. |
| Интенсивность кровотока слева | Значительно увеличена | Умеренно увеличена | Мало увелич. | Мало увелич. | Мало увелич. | Мало увелич. |
Обсуждение
У нашего пациента определялись классическое развитие и проявление БГ. Провоцирующими факторами были избыточные энергетические нагрузки в результате многочисленных командировок и значительное психическое перенапряжение. Можно думать, что все вместе они оказали стрессовое влияние на организм [10, 25-27].Как известно, стресс является провокатором БГ [11-13] и сопровождается возбуждением СНС [15]. Можно ли предполагать ключевую роль СНС в развитии БГ у этого пациента? Как проявилось влияние СНС в его диагностических данных?
Значительное увеличение АТ-рТТГ у нашего пациента (таблица 1; 25 апреля 2018), безусловно, показывает соответствующее активное участие иммунной системы и интенсивность течения БГ. Вместе с тем, последующее постепенное уменьшение титра АТ-рТТГ в сыворотке в процессе лечения, направленного на торможение СНС, а также сохранявшаяся несколько месяцев (март-июль 2019) нормальная величина АТ-рТТГ при почти нулевом ТТГ, указывают на вторичное значение АТ-рТТГ в регуляции производства гормонов щитовидной железы. На дополнительную роль АТ-рТТГ в регуляции щитовидной железы также указывают другие случаи диффузного гипертиреоза с нормальным уровнем АТ-рТТГ в сыворотке [28-30] и результаты исследований [31].
Что же заставляет щитовидную железу производить гормоны и поддерживать их концентрацию в крови без ТТГ и стимулирующих АТ-рТТГ? Таким источником может быть СНС.
Прямое участие СНС в гормонообразовании щитовидной железы подтверждено исследованиями [32-37]. Вместе с тем, СНС регулирует деятельность кровеносных сосудов во всём организме и в щитовидной железе в особенности [38-40]. Поэтому увеличение интенсивности кровотока в паренхиме щитовидной железы и скорости кровотока в ее магистральных сосудах, безусловно, указывает на участие СНС в деятельности щитовидной железы. Причём предполагает одновременное стимулирующее влияние СНС на кровеносную систему и процесс гормонообразования щитовидной железы.
Во время активного периода БГ интенсивность кровотока и SPV STA у пациента были значительно избыточны, что может свидетельствовать о такой же значительной стимуляции щитовидной железы со стороны СНС. Факт одновременного увеличения при БГ этих допплеровских параметров и АТ-рТТГ не только не исключает роль СНС в стимуляции щитовидной железы, но и образует вопрос о доминировании между нервной и иммунной системами в отношении такого влияния. Является ли ведущим источником стимуляции образования гормонов в щитовидной железе иммунная система (с помощью АТ-рТТГ) или СНС, если учитывать нейтралитет гипофиза (почти нулевой ТТГ)?
Наиболее активный период БГ у нашего пациента (апрель 2018) не позволяет дать ответ на этот вопрос, поскольку одновременно наблюдалось значительно избыточное увеличение АТ-рТТГ, интенсивность кровотока и SPV STA. Последующий период до декабря 2018, когда в сыворотке был избыточен АТ-рТТГ, также сохраняет вероятность ведущей роли аутоиммунного механизма БГ. Но период март-апрель 2019, во время которого определялся почти нулевой ТТГ (как отсутствие гипофизарной стимуляции) и нормальная величина АТ-рТТГ (как отсутствие иммунной стимуляции), предполагает роль третьей силы, действующей на щитовидную железу для поддержания в сыворотке нормальной концентрации её гормонов. Таким источником влияния, как видно, является СНС. Можно думать, что величина возбуждения СНС уменьшалась от значительной до меньшей на протяжении всего периода лечения и наблюдения нашего пациента (апрель 2018 – август 2021), что, соответственно, сопровождалось уменьшением образования гормонов щитовидной железы и интенсивности кровотока вместе с SPV STA.
Величина SPV STA высоко достоверна в диагностике БГ и имеет по данным разных исследователей границу диагностической точности (уровень отсечения) 40-87 см/с [41]. Среднее значение этой границы 50 см/с, с чувствительностью более 80% и специфичностью более 90% [41-43]. При этом верхняя граница нормы SPV STA по данным разных авторов соответствует 27-32 см/с [42, 43]. Основываясь на эти ориентиры и влиянии СНС на SPV STA, можно думать о значительном уменьшении величины симпатического нервного возбуждения и его действия на щитовидную железу в период лечения нашего пациента. Такое заключение также подтверждают уменьшение интенсивности кровотока паренхимы (в режиме Допплера) [44] и величины зоба (с 45 до 30,4 мл) [36].
Другими словами, параметры Допплера позволяют контролировать успешность лечения и, вероятно, ориентируют в степени возбуждения СНС. Вместе с тем, отсутствие нормализации параметров Допплера предполагает готовность реагирования СНС на достаточный по величине (для конкретного индивидуума) стрессовый триггер, с возможной последующей избыточной стимуляцией щитовидной железы и новым развитием БГ.
Этот случай показывает устранение признаков БГ в течение полутора лет, что позволяет оценивать результат как восстановление при БГ. Тем не менее, сообщать об абсолютном восстановлении невозможно из-за сохраняющихся признаков малого перенапряжения щитовидной железы (по данным ультразвуковой Допплерографии).
Вывод
Если учесть (i) отсутствие влияния АТ-рТТГ на сосуды щитовидной железы, (ii) прямое участие СНС в тонусе этих сосудов, гормонообразовании щитовидной железы и иммуномодуляции, (iii) влияние стрессоров на СНС, как на связующее регуляторное звено патогенеза между внешним миром и эндокринно-иммунной системой, то возможно сделать вывод о ведущей роли СНС в механизме развития БГ и вторичном (дополняющем) значении аутоиммунного процесса с участием стимулирующих АТ-рТТГ.Можно думать о предрасполагающей развитию БГ генетической основе, влияющей на особую восприимчивость СНС. В результате СНС избыточно активизируется под действием стрессовых факторов и вызывает соответствующее одновременное влияние на иммунную систему и щитовидную железу. Уменьшение или усиление возбуждения СНС влияет на течение БГ, проявляясь в виде появления болезни, ремиссии, обострения и выздоровления, что сопровождается таким же влиянием СНС на аутоиммунный ответ. Для контроля величины влияния СНС на щитовидную железу и оценки успешности лечения уместно использовать Допплеровские параметры УЗИ.
Литература
1. Munro DS. The long-acting thyroid stimulator. J R Coll Physicians Lond. 1972;6(3):309-315.2. Weetman AP. Grave's disease 1835-2002. Horm Res. 2003;59 Suppl 1:114-8.
3. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2016 Aug 27;388(10047):906-918.
4. Lee HJ, Li CW, Hammerstad SS, Stefan M, Tomer Y. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:82-90.
5. Antonelli A, Ferrari SM, Ragusa F, Elia G, Paparo SR, Ruffilli I, Patrizio A, Giusti C, Gonnella D, Cristaudo A, Foddis R, Shoenfeld Y, Fallahi P. Graves' disease: Epidemiology, genetic and environmental risk factors and viruses. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101387.
6. He W, Zhao J, Liu X, Li S, Mu K, Zhang J, Zhang JA. Associations between CD160 polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a case-control study. BMC Endocr Disord. 2021 Jul 8;21(1):148.
7. Wiersinga WM. Graves' Disease: Can It Be Cured?. Endocrinol Metab (Seoul). 2019;34(1):29-38.
8. Lane LC, Cheetham TD, Perros P, Pearce SHS. New Therapeutic Horizons for Graves' Hyperthyroidism. Endocr Rev. 2020 Dec 1;41(6):873–84.
9. Kahaly GJ, Stan MN, Frommer L, Gergely P, Colin L, Amer A, Schuhmann I, Espie P, Rush JS, Basson C, He Y. A Novel Anti-CD40 Monoclonal Antibody, Iscalimab, for Control of Graves Hyperthyroidism-A Proof-of-Concept Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1;105(3):dgz013.
10. Hidaka Y, Amino N. [Stress, endocrine, and immune system; stress induces the onset of autoimmune diseases]. Rinsho Byori. 1998 Jun;46(6):581-6.
11. Matos-Santos A, Nobre EL, Costa JG, Nogueira PJ, Macedo A, Galvão-Teles A, de Castro JJ. Relationship between the number and impact of stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf). 2001 Jul;55(1):15-9.
12. Topcu CB, Celik O, Tasan E. Effect of stressful life events on the initiation of graves' disease. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012 Oct;16(4):307-11.
13. Vita R, Lapa D, Trimarchi F, Benvenga S. Stress triggers the onset and the recurrences of hyperthyroidism in patients with Graves' disease. Endocrine. 2015 Feb;48(1):254-63.
14. Hering D, Lachowska K, Schlaich M. Role of the Sympathetic Nervous System in Stress-Mediated Cardiovascular Disease. Curr Hypertens Rep. 2015 Oct;17(10):80.
15. Bustamante-Sánchez Á, Tornero-Aguilera JF, Fernández-Elías VE, Hormeño-Holgado AJ, Dalamitros AA, Clemente-Suárez VJ. Effect of Stress on Autonomic and Cardiovascular Systems in Military Population: A Systematic Review. Cardiol Res Pract. 2020 Aug 11;2020:7986249.
16. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve--an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev. 2000 Dec;52(4):595-638.
17. Winklewski PJ, Radkowski M, Demkow U. Relevance of Immune-Sympathetic Nervous System Interplay for the Development of Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2016;884:37-43.
18. Moscwin SV, Achilov AA. Laser therapy with devices "Matrix". Moscow, Triada Publishing House, 2009, 152.
19. Milcou SM, Vrabiesco A. The hypothyroid effect of novocain thyroid gland blockade in conditions of modification of the state of excitability of the central nervous system. Rev Sci Med. 1960;5:205-9.
20. Lipov EG, Lipov S, Joshi JR, Santucci VD, Slavin KV, Beck Vigue SG. Stellate ganglion block may relieve hot flashes by interrupting the sympathetic nervous system. Med Hypotheses. 2007;69(4):758-63.
21. Höfling DB, Chavantes MC, Juliano AG, Cerri GG, Romão R, Yoshimura EM, Chammas MC. Low-level laser therapy in chronic autoimmune thyroiditis: a pilot study. Lasers Surg Med. 2010 Aug;42(6):589-96.
22. Oldham MA, Ciraulo DA. Bright light therapy for depression: a review of its effects on chronobiology and the autonomic nervous system. Chronobiol Int. 2014 Apr;31(3):305-19.
23. Liao CD, Tsauo JY, Chen HC, Liou TH. Efficacy of Stellate Ganglion Blockade Applied with Light Irradiation: A Systemic Review and Meta-analysis. Am J Phys Med Rehabil. 2017 Jun;96(6):e97-e110.
24. Ercetin C, Sahbaz NA, Acar S, Tutal F, Erbil Y. Impact of Photobiomodulation on T3/T4 Ratio and Quality of Life in Hashimoto Thyroiditis. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 2020 Jul;38(7):409-412.
25. Stojanovich L, Marisavljevich D. Stress as a trigger of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2008 Jan;7(3):209-13.
26. Falgarone G, Heshmati HM, Cohen R, Reach G. Mechanisms in endocrinology. Role of emotional stress in the pathophysiology of Graves' disease. Eur J Endocrinol. 2012 Dec 10;168(1):R13-8.
27. Fontes MA, Xavier CH, Marins FR, Limborço-Filho M, Vaz GC, Müller-Ribeiro FC, Nalivaiko E. Emotional stress and sympathetic activity: contribution of dorsomedial hypothalamus to cardiac arrhythmias. Brain Res. 2014 Mar 20;1554:49-58.
28. Ilicki A, Gamstedt A, Karlsson FA. Hyperthyroid Graves' disease without detectable thyrotropin receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 1992 May;74(5):1090-4.
29. Trummer C, Schwetz V, Aberer F, Pandis M, Lerchbaum E, Pilz S. Rapid Changes of Thyroid Function in a Young Woman with Autoimmune Thyroid Disease. Med Princ Pract. 2019;28(4):397-400.
30. Ushakov AV Ultrasound of diffuse processes of the thyroid gland. Moscow. 2019:176.
31. Park GC, Kim JM, Park HY, Han JM, Shin SC, Jang JY, Jung D, Kim IJ, Lee JC, Lee BJ. TSH-independent release of thyroid hormones through cold exposure in aging rats. Oncotarget. 2017 Aug 3;8(52):89431-89438.
32. Agipa YI. Endocrine gland nerves and mediators in the regulation of endocrine functions. M .: Science, 1981; 503.
33. Nilsson OR, Karlberg BE. Thyroid hormones and the adrenergic nervous system. Acta Med Scand Suppl. 1983;672:27-32.
34. Cardinali DP, Vacas MI, Gejman PV, Pisarev MA, Barontini M, Boado RJ, Juvenal GJ. The sympathetic superior cervical ganglia as "little neuroendocrine brains". Acta Physiol Lat Am. 1983;33(3):205-21.
35. Cardinali DP, Stern JE. Peripheral neuroendocrinology of the cervical autonomic nervous system. Braz J Med Biol Res. 1994 Mar;27(3):573-99.
36. Young JB, Bürgi-Saville ME, Bürgi U, Landsberg L. Sympathetic nervous system activity in rat thyroid: potential role in goitrogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 May;288(5):E861-7.
37. Silva JE, Bianco SD. Thyroid-adrenergic interactions: physiological and clinical implications. Thyroid. 2008 Feb;18(2):157-65.
38. Dey M, Michalkiewicz M, Huffman LJ, Hedge GA. Thyroidal vascular responsiveness to parasympathetic stimulation is increased in hyperthyroidism. Am J Physiol. 1993 Mar;264(3 Pt 1):E398-402.
39. Abdreshov SN, Demchenko GA, Mamataeva AT, Atanbaeva GK, Mankibaeva SA, Akhmetbaeva NA, Kozhaniyazova UN, Nauryzbai UB. Condition of Adrenergic Innervation Apparatus of the Thyroid Gland, Blood and Lymph Vessels, and Lymph Nodes during Correction of Hypothyrosis. Bull Exp Biol Med. 2021 May;171(2):281-285.
40. Abdreshov SN, Akhmetbaeva NA, Atanbaeva GK, Mamataeva AT, Nauryzbai UB. Adrenergic Innervation of the thyroid Gland, Blood and Lymph Vessels, and Lymph Nodes in Hypothyroidism. Bull Exp Biol Med. 2019 Dec;168(2):295-299.
41. Peng X, Wu S, Bie C, Tang H, Xiong Z, Tang S. Mean peak systolic velocity of superior thyroid artery for the differential diagnosis of thyrotoxicosis: a diagnostic meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2019;19(1):56.
42. Zhao X, Chen L, Li L, Wang Y, Wang Y, Zhou L, Zeng F, Li Y, Hu R, Liu H. Peak systolic velocity of superior thyroid artery for the differential diagnosis of thyrotoxicosis. PLoS One. 2012;7(11):e50051.
43. Sarangi PK, Parida S, Mangaraj S, Mohanty BK, Mohanty J, Swain BM. Diagnostic Utility of Mean Peak Systolic Velocity of Superior Thyroid Artery in Differentiating Graves' Disease from Thyroiditis. Indian J Radiol Imaging. 2021 Apr;31(2):311-317.
44. Hiraiwa T, Tsujimoto N, Tanimoto K, Terasaki J, Amino N, Hanafusa T. Use of color Doppler ultrasonography to measure thyroid blood flow and differentiate graves' disease from painless thyroiditis. Eur Thyroid J. 2013 Jun;2(2):120-6.