Clinic of the Thyroid

РЕЦЕНЗИЯ академика РАН А.Д. Ноздрачева

на монографию А.В. УШАКОВА «ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ». М.: Клиника доктора А.В. Ушакова, 2013 // Журнал РАН "Цитология", 2015. 57 (10), 747-750.

Сказать о книге А.В. Ушакова лучше, чем это сделал сам автор в предисловии, вряд ли возможно. Действительно, эта книга написана неординарным специалистом для коллег, думающих нестереотипно и способных воспринимать новое. Монография написана просто, доходчиво, чрезвычайно интересно, хотя и посвящена такому, казалось бы, скучному предмету, как классификация. Широкая эрудиция и философский тип мышления автора позволяют рекомендовать к чтению монографию клиницистам-практикам и теоретикам в области фундаментальной медицины и физиологии.

Книга включает в себя 4 главы, логично и последовательно дополняющие друг друга. Первая из них посвящена фундаментальным аспектам и клинической классификации доброкачественных заболеваний щитовидной железы. Для обоснования предлагаемой классификации заболеваний автор прежде всего обращается к таким «краеугольным» понятиям, как болезнь, ее сущность и проявления, взаимоотношения структуры и функции на уровне органа и полисистемного организма в целом. Вслед за обильно цитируемыми трудами предшественников — отечественных классиков общей и экспериментальной патологии (В.В. Подвысоцкого, И.Е. Дядьковского, И.В. Давыдовского, А.Л. Мясникова) — автор предлагает воспринимать любую классификацию заболеваний как систематизированное понимание сущности происходящих в организме процессов, отражающих реакцию на действие повреждающих факторов. Замечательно, что развитие этого тезиса позволило Ушакову представить заболевание как пример гомеостатической регуляции функций организма (или железы), измененных воздействующим фактором, т. е. как естественную компенсаторную приспособительную реакцию жизнеобеспечения органа.

Автор неоднократно подчеркивает, что правильная классификация заболеваний, построенная с учетом сущности болезни и пониманием основных критериев заболевания, является необходимым условием правильной коррекции врачом состояния больного.

Значительное внимание отводится этиологии заболевания как возможного «ключа» классификации заболеваний. Приводится убедительное обоснование тезиса о том, что наследственная предрасположенность не обязательно приводит к болезни органа. Вместе с тем автор подчеркивает важность анализа симптомов заболевания, появляющихся под влиянием определенных этиологических факторов, для познания сущности органа: «познание через болезнь».

В заключение первой главы следует лаконичная и емкая характеристика используемых в клинике классификаций доброкачественных заболеваний щитовидной железы с указанием их достоинств и недостатков. Автор подчеркивает, что к клинически ориентированным классификациям относятся синдромальная и сущностная. Последней отдается предпочтение как наиболее полной, включающей в себя «морфологическую, функциональную и компенсаторную части». Она и приводится в конце главы.

Заголовок второй главы «Нервная система и щитовидная железа» в первый момент вызывает недоумение: кажется, что по этому поводу всем все давно известно. Однако автор быстро разубеждает читателя и законно пеняет современным исследователям, оставившим без внимания вопросы о роли и механизмах влияния центральной и особенно автономной (вегетативной) нервной системы на функции секреторных клеток железы. Внимательно анализируя результаты исследований авторов XX столетия, автор книги подводит читателя к обоснованному выводу: регуляторная роль иннервации органа висцеральными нервами несомненна, но она не сводится только к сосудодвигательным реакциям и связанному с кровотоком метаболическому обеспечению функций. Здесь А.В. Ушаков уместно поддерживает интересную идею Н. Пенде (1937) о том, что щитовидная железа, как и надпочечники и гипофиз, является периферическим отделом нервной системы, возникшим в процессе ее приспособления. В ряду доказательств этого тезиса приводится более раннее, чем нервная система, возникновение в эволюции гуморальной регуляции, а также общность параллельных, синхронизирующих работу разных органов, влияний нервной и гормональной систем. Среди результатов исследований нашего времени, выполненных на клеточно-молекулярном уровне, можно найти определенное подтверждение приводимому тезису. Прежде всего это «нейроноподобные» свойства некоторых эндокриноцитов. Например, показано, что секреторные клетки аденогипофиза, выделяющие в кровоток тропные гормоны (в том числе и тиреотропин), обладают постоянной импульсной активностью, сходной с таковой у нейронов. При определенных условиях и панкреатические b-клетки могу генерировать потенциал действия. Хромаффинные клетки надпочечников как недифференцированные симпатобласты и пептидергические нейроны гипоталамуса, выделяющие пептиды в сосуды гипофиза (т. е. гормоны), также можно рассматривать как пример единой нервно-гормональной системы, в которой железистые структуры отражают их периферическое положение относительно нервной системы. Это соответствует современному представлению о нервной системе как о нейроиммуноэндокринной структуре.

 Наверх 
Весьма поучительным, особенно для молодого исследователя, представляется анализ автором «забытой» литературы XX в. о трофической функции нервной системы и возникновения у клиницистов стереотипа отрицания ее. Кропотливое собирание и изложение результатов исследований отечественных морфологов позволило А.В. Ушакову подчеркнуть, что в случае патологии щитовидной железы симпатические сети вокруг фолликулов либо фрагментируются, либо укрупняются и «оснащаются » рецепторными структурами, указывая на сенсорную функцию части нервных волокон, имеющих симпатическое и парасимпатическое происхождение, т. е. адренергическую и холинергическую природу. Например, выявляемые при узловом зобе щитовидной железы внутриорганные микроганглии (параганглии) в большинстве образованы симпатическими структурами.

Автор приводит большой клинический материал, демонстрирующий модульное структурирование верхнего шейного симпатического ганглия по принципу соматотопии относительно отделов щитовидной железы у человека, что характерно и для других иннервируемых симпатическими проводниками органов. Важным выводом этого раздела явилась высказанная автором гипотеза о повреждениях (вследствие «избыточного возбуждения») в иннервирующих орган нейронах как о первичной причине возникновения узлового зоба щитовидной железы. В поддержку этой гипотезы заметим, что одним из известных механизмов повреждения (Ca-зависимого апоптоза) нейронов в центральной нервной систем является перевозбуждение на уровне глутаматергического синапса. Катехоламины как медиаторы симпатического синапса могут вызвать через альфа-адренорецепторы аналогичное увеличение Ca2+ в постсинаптических структурах нейронов параганглиев со сходными последствиями, приводя к локальной симпатической денервации определенного компартмента щитовидной железы и соответствующим компенсаторным пролиферативным процессам. По мысли автора, степень возбуждения нейронов определяет «величину гипертиреоидной активности (узла или всего органа), которая может варьировать от малой до очень значительной».

В следующих двух частях этого раздела — «Принцип нервной организации щитовидной железы» и «О сегментарности щитовидной железы» — А.В. Ушаков обосновывает свой тезис о «сегментарном отношении между комплексами нейронов в ганглиях и дольковостью железы», рассматривая его как ключевое условие образования узлов в щитовидной железе. При этом он подчеркивает ведущую роль нервной системы в структуризации органа на дольки и более мелкие сегменты, а также совместно с сосудистой сетью в формировании взаимодействия между ними. Этим обстоятельством автор объясняет и появление узлов в железе при нарушениях энергетического гомеостазиса организма: возбуждение одного или нескольких нервных модулей в шейных симпатических ганглиях обусловливает появление в одной или обеих долях железы узлов (1–5) под влиянием компенсаторного локального усиления кровообращения и увеличения объема соединительнотканной стромы. При возникновении в одной из долей аденомы, секретирующей тиреоидные гормоны, ее гиперплазия и гипертиреоз сочетаются с гипоплазией и гипотиреозом в другой доле. Это явление автор логично объясняет следствием торможения нервных центров, связанных с иннервацией второй доли, со стороны гипервозбужденных симметричных центров, обусловивших образование аденомы.

В заключение автор весьма эмоционально взывает к профессиональной честности исследователей и клиницистов, отвергающих (и даже не упоминающих) несомненное участие вегетативной нервной системы в структурировании щитовидной железы и регуляции ее функций. Заметим, что приводимые автором данные из литературы и собственные логичные построения в виде выдвигаемых на основе клинических данных гипотез позволяют с уверенностью говорить о сенсорной, сосудодвигательной, метаболической и секреторной функциях автономной иннервации органа. Представляется, что известная ключевая рол гормонов щитовидной железы в обмене веществ и энергии, в терморегуляции, репродукции и годовых циклах активности a priori не позволяет исключить участие нервной системы в регуляции структуры и функций органа — основного источника тиреоидных гормонов.

Третья часть посвящена частным случаям структурных изменений щитовидной железы, узловому и диффузному процессам. В ней автор последовательно развивает положения предыдущих глав, подвергая углубленному анализу представления отечественных и зарубежных эндокринологов по этой теме и опровергая распространенную парадигму чисто бластоматозной природы узлов, возникающих при дефиците йода в щитовидной железе. Жесткой критике А.В. Ушаков подвергает также идею эмбрионально-зародышевого источника очаговой гиперплазии и гипотезу «неравномерности» роста и инволюции ткани железы как этиологических факторов образования узлов. Вероятно, это и справедливо. Проводя идею первичности фактора нарушения сегментарной иннервации, создающую неравномерность очаговой гиперплазии и роста узлов, а также чувствительности к ростовым факторам (с соответствующим изменением числа их рецепторов), автор не выпускает из поля зрения и другие возможные причины образования узлов. В частности, он приводит данные В.К. Бумейстера (1974) о повышении вероятности образования зоба у школьников в условиях гипоксии, что подтверждает компенсаторно-приспособительный характер увеличения продукции узлами тиреоидных гормонов, усиливающих тканевое дыхание. Можно согласиться, что В.К. Бумейстер был «близок к истине». Об этом свидетельствуют и данные исследований последнего десятилетия, посвященные фактору, индуцированному гипоксией HIF-1 (hypoxia-induced factor-1) и синтезируемого в любых клетках. Известно, что в силу своей транскрипционной активности HIF-1 стимулирует транскрипцию генов ряда ростовых факторов, среди которых фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и фактор роста эндотелия сосудов, которые в разных комбинациях могут стимулировать образование и рост кровеносных сосудов, стромы и фолликулов в определенном участке органа в последующем с образованием узла. Поскольку известно, что денервация органа или его локальной структуры приводит к увеличению числа рецепторов в мембране клеток и увеличению чувствительности клетки к действию медиатора или гормона, этот «эмбриональный» принцип может, по-видимому, иметь место и в «денервированном» сегменте железы.

Весьма интересен подбор автором мнений других исследователей (Б.В. Алешина и В.И. Акимова) о роли гипофизарного тиреотропина в развитии узлового процесса. Автор согласен с ними в том, что эта роль и уровень гормона минимальны при гиперплазии узлов органа. Действительно, если вспомнить, что краниальный шейный симпатический ганглий иннервирует не только щитовидную железу, но и гипофиз, то изменения активности ганглионарных нейронов могут быть причиной описываемых процессов в обеих железах если не синхронно, то последовательно-параллельно. Вместе с тем показано (Joseph-Bravo et al., 2015), что симпатические центры спинного мозга (Th I—Th III) и ствола (L. coeruleus) у человека моносинаптически иннервируют группу тиролиберинергических нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса, аксонально связанных с аденогипофизом. При стрессе рост секреции тиролиберина под влияние Т3 и Т4 (гормональная обратная связь) может усиливать в аденогипофизе секрецию не только тиреотропина, но и (или?) таких мощных стимуляторов пролиферации, как гормон роста и гонадотропины. Следовательно, снижение уровня ТТГ при узловом процессе может сочетаться с ростом концентрации в крови гонадотропинов и гормонов роста. Последний, как и один из гонадотропинов —фоллитропин, стимулирует синтез названных выше факторов роста сосудов и соединительной ткани. Участие гонадотропинов может определять также половые и возрастные особенности формирования узлового процесса, о чем упоминает автор. Поскольку эти гормонзависимые ростовые процессы находятся в прямой связи с изменениями активности постганглионарных адренергических нейронов по соматотопическому принципу взаимосвязи с железой, они могут быть основой локализованности и «неравномерности» проявлений узлового процесса в органе.

Авторское кредо по поводу этиологии узлов щитовидной железы четко и емко выражено в следующих строках (трудно удержаться от цитаты!): «узел щитовидной железы как компенсаторное явление образуется из уже имеющегося в железе структурно и функционально обособленного участка ткани при участии нервно-проводниковой локальной стимуляции. Только уже существующая группа фолликулов (и соединительной ткани), объединенная в силу своего естественного развития единой сосудистой и нервной сетью, а потому подчиняющаяся единому нервному влиянию, способна стать узлом». Подчеркивая приспособительный характер узлового процесса, А.В. Ушаков приводит мнение Б.В. Алешина о том, что организм (но не изолированная железа) приспосабливается не к недостатку йода, а к дефициту йодсодержащих гормонов в тканях, «увеличивая массу секретирующей паренхимы» органа.

Далее автор подробно останавливается на таких проблемах, как предрасположенность к узловому процессу, перестройка сосудистой сети в области узла, факторы, определяющие локализацию узлов, их количество и величину, типы течения узлового процесса и его стадии, особо останавливается на аденоме как гормоно-секретирующем узле и псевдоузлах. Энциклопедически широкая картина сведений об узлах и узловом процессе, представленная автором в этой главе, позволяет ему перейти к классификации узлов и обоснованию диагноза патологии. Отдельный раздел посвящен диффузным, коллоидно-кистозным, изменениям в щитовидной железе. Название 4-й главы «Функциональные проявления изменений щитовидной железы» и ее первого раздела («Функция и относительность») подчеркивает общность, философичность проблемы «изменения функции». Автор тонко подмечает подмену в медицинской теории и практике понятий изменения интенсивности проявления функции, функциональной способности органа (потенциала) стереотипными и мало говорящими понятиями об уменьшении или усилении функции. Он подчеркивает, что термины «эутиреоз, гипо- или гипертиреоз» отражают не изменение функции железы, а степень насыщения тканей организма тиреоидными гормонами при разных потребностях энергетического гомеостазиса организма. Это и составляет основу функциональной активности железы относительно потребности в ней организма. Ушаков иллюстрирует этот тезис описанием типов эутиреоза (эутиреоза оптимума, напряжения и компенсации), гипо- и гипертиреозов. Заметим, что эутиреоз компенсации по сути является результатом опережающего (привычное воздействие определенного фактора на организм) типа гомеостатической регуляции с использованием механизмов памяти.

Анализируя разнообразные состояния гипо- или гипертиреоза, автор постоянно подчеркивает компенсаторно-приспособительный характер изменения функции органа и роль нервной системы в его возникновении, что особенно характерно для обусловленного стрессом гипертиреоза. Логично взаимосвязан с основной парадигмой анализ соотношений данных по содержанию в крови тиреотропина, тироксина и Т3 в зависимости от потребностей тканей организма в Т3 и состояния напряжения железы.

Следующие разделы 4-й главы посвящены воспалению щитовидной железы и аутоиммунному процессу. Наряду с обстоятельным историческим экскурсом доказательствами компенсаторного и приспособительного характера иммунных реакций органа, связанных с воспалением, следует выделить блестяще написанный раздел о нейроиммунных взаимодействиях. Автор приходит к выводу о первичности приспособительно-компенсаторного изменения ткани щитовидной железы при действии стресс-фактора и вторичности иммунных реакций. Это соответствует классическим преставлениям Г. Селье о стадиях общего адаптационного синдрома при действии стресс-фактора, когда нейроэндокринные реакции запускаются прежде иммунных и регулируют их. Как и в предыдущих разделах книги, столь обстоятельный анализ вопроса необходим автору для обоснования места иммунного процесса в клинической классификации. Для клинициста также важен разбор автором возможных ошибок УЗИ-диагностики аутоиммунных патологий органа.

Заключительная часть книги посвящена обобщению представлений о компенсации, приспособлении, напряжении и истощении щитовидной железы, лежащих в основе клинической классификации доброкачественных заболеваний органа, предлагаемой автором.

Заключение написано автором не только как повторение, обобщение материала, приведенного в основных главах монографии, но как блестящее завершение ее. Это по сути основная глава, посвященная роли клинической классификации в структуре и постановке верного диагноза, нозологии и терминологии. Важны для клинициста и рассуждения о пределе классификации и ее значимости. Последнему соответствуют слова автора: «Классификация — это возможность для других воспринять, понять и применять авторское мировоззрение в определенной области. Классификация —удобный носитель знаний. Это, действительно, инструмент... И чем лучше инструмент, ...тем большую помощь он принесет даже малоопытному мастеру». Слова действующего клинициста и преподавателя. Они достойны внимания думающего специалиста.
Источник



Ноздрачёв Александр Данилович

Ноздрачев Александр Данилович

Нейрофизиолог, специалист по вегетативной нервной системе и висцеральным процессам. Академик РАН (1997), почётный профессор Санкт-Петербургского государственного университета. Председатель Проблемной комиссии Научного совета РАН по физиологическим наукам, член Президиума СПбНЦ РАН, член Центрального совета Физиологического общества им. И.П. Павлова РАН.

Возглавляет кафедрально-лабораторную систему, основанную И.М. Сеченовым, Н.Е. Введенским, А.А. Ухтомским. Заведующий отделом физиологии нервной системы Института физиологии им. А. А. Ухтомского Санкт-Петербургского университета, а также заведующий лабораторией физиологии рецепции Института физиологии им. И. П. Павлова.
Подготовил свыше 40 кандидатов и 35 докторов наук.


Чернышова Марина Павловна

Чернышова Марина Павловна

Доктор биологических наук, доцент, член Европейской ассоциации нейробиологов, зав. лабораторией-кафедрой

«Биологическое время. Временные процессы и Временная структура живых организмов»

в web-Институте исследования природы времени при МГУ им. М.В. Ломоносова.